リン脂質は、LNPsとエンドソーム膜との相互作用を顕著に強化する

研究チームは、フォスター共鳴エネルギー移動（FRET）法を用いて、リン脂質の含有量がLNPsとエンドソーム膜との相互作用に与える影響を評価しました。その結果、リン脂質の添加により、配合依存的にエンドソーム膜との融合が顕著に促進されることが明らかになりました。

リン脂質は、LNPsの体外における細胞への転染効率を向上させる

研究チームは、異なるリン脂質含有量のLNPsを用いて、HEK293細胞およびHela細胞にルシフェラーゼmRNAを転染し、平均発光強度を測定することでルシフェラーゼ活性を定量し、細胞内でのエンドソーム脱出およびmRNAの転染・発現状況を評価しました。その結果、リン脂質含有量0％のLNPsでは転染効率が低く、リン脂質含有量の増加に伴い、転染効率が著しく向上することが示されました。

図3 異なるリン脂質含有量のLNPsによるHela細胞への転染効率比較[1]

リン脂質は、SORT LNPsの体内でのmRNA送達効率を高める

研究チームは、ヒトエリスロポエチンmRNAを含む、リン脂質含有量を段階的に変化させたLNPsを6～8週齢のC57BL/6マウスに投与し、転染された細胞から分泌されるタンパク質の量を定量的に測定して評価を行いました。その結果、LNPs中のリン脂質含有量の増加に伴い、転染効率が向上することが確認されました。なお、最適なリン脂質添加比率は配合に依存することが示されています。

図4 異なるリン脂質含有量のLNPsによる体内でのmRNA転染・発現比較[1]

リン脂質含有量はLNPsの形態に影響を与える

研究チームは、冷凍電子顕微鏡技術を用いて、リン脂質がどのようにLNPsのナノ構造を再構築するかを直接可視化しました。

図5 異なるリン脂質含有量のLNPsの冷凍電子顕微鏡画像[1]

肝臓におけるSORT LNPsでは、リン脂質の富集により半秩序的な脂質コアが形成され、この外側に突出した構造は、LNPsが高い融合活性を有することを示している可能性があります。

肺におけるSORT LNPsでは、リン脂質含有量の増加により、無秩序な単層構造から多層の小胞構造へと変化し、これがSORT脂質の粒子表面への露出に影響を与えている可能性があります。

脾臓におけるSORT LNPsでは、リン脂質含有量0％の状態では粒子の縁が鋭く不規則でしたが、リン脂質の添加により形態がより整った球状となり、膜の安定性が向上しました。

まとめ

本研究は、先進的なLNPs送達システムにおけるリン脂質の役割に関する業界の認識を大きく変えるものでした。リン脂質は、構造の安定性を維持する「補助脂質」であるだけでなく、LNPsの膜融合動力学、エンドソーム脱出効率、細胞取り込み、ナノ構造の形態、さらには最終的な臓器指向性特異性までを制御する多機能な「分子舵手」としての役割を果たしています。本研究は、次世代のLNPsを設計する際には、リン脂質を受動的な構造成分ではなく、重要な機能的設計パラメータとして位置付ける必要があることを示唆しています。脂質間相互作用に関する理解が深まるにつれ、「ニーズに応じた」臓器特異性LNPs療法は、ビジョンから現実へと加速して実現していくでしょう。

参考文献：

[1]Guerrero, Erick Dら。「選択的臓器指向性脂質ナノ粒子におけるリン脂質の機能的寄与の探究」Biomaterials誌第326巻（2026年）：123671。

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